资本市场同样火热★ღ★，多只聚焦创新药的ETF年内涨幅已超40%★ღ★。更令人瞩目的是“出海”势头★ღ★：继三生制药与辉瑞达成60亿美元重磅授权后★ღ★，石药集团也宣布多项潜在合作★ღ★，交易总额或近50亿美元★ღ★。恒瑞医药等巨头加速“A+H”布局★ღ★，70余项中国原创成果亮相全球顶级肿瘤学会议ASCO……中国创新药正以前所未有的速度和质量★ღ★，在全球舞台上展现强劲竞争力★ღ★。
这股创新浪潮背后★ღ★，是技术驱动下的研发范式深刻变革★ღ★。从植物提取到化学合成★ღ★，再到生物技术崛起★ღ★，人类寻找新药的旅程跨越数千年★ღ★。而当下★ღ★，以人工智能（AI）为代表的前沿技术正为药物研发注入全新动能★ღ★。
生物技术公司Veranome Biosystems的信息技术高级分析和数据解决方案总监布赖恩·希尔布什（Brian Hilbush）在《人工智能与计算生物的未来》中详细阐述了人类通向新药的漫漫长路 尊龙凯时-人生就是搏!★ღ★。★ღ★。为我们理解当下中国创新药的突破及未来方向提供了宝贵的历史镜鉴与前沿视角吃饭时还在她身体里★ღ★。
在过去的几千年里★ღ★，药物寻找的历程就是一场对地球上超过35万种植物的巨大宝库进行永无止境的搜寻的旅程★ღ★，它带给我们的是数千种有益于饮食健康的食物尊龙凯时新版APP★ღ★、生物活性分子和维生素★ღ★，以及更加珍贵的具有药用价值的植物衍生化合物★ღ★，它们能够减轻疾病症状或逆转疾病进程★ღ★。在这些发现之中★ღ★，源自罂粟的止痛化合物在两个世纪前奠定了制药业的基础★ღ★。
医学起源与人类历史密不可分★ღ★，与鸦片的发现史步调一致★ღ★。考古植物学证据表明★ღ★，新石器时代的北欧★ღ★、西班牙和整个地中海地区都有罂粟的痕迹★ღ★。不管是青铜时代的小雕像或饰有罂粟荚的珠宝★ღ★，还是现代医疗系统为患者开出的数十亿粒药丸★ღ★，都彰显着鸦片在人类文化中的重要性★ღ★。
在17世纪之前★ღ★，西方医学中最重要的草药著作是希腊医生佩达努思·迪奥斯科里德斯撰写的《药物论》★ღ★。这部5卷本的著作记录了600多种药用植物★ღ★，是所有现代药典的前身★ღ★。亚里士多德和希波克拉底曾讨论罂粟的药用功效★ღ★，亚里士多德知道鸦片具有催眠作用★ღ★。
到了中世纪后期★ღ★，在埃及人★ღ★、希腊人和罗马人将鸦片纳入他们的医疗实践的几千年后★ღ★，奥斯曼帝国z6尊龙凯时官方网站★ღ★，★ღ★、波斯帝国（萨法维王朝）和大英帝国开始将鸦片用于医疗和娱乐★ღ★。16世纪★ღ★，不同文化发展出了不同的鸦片使用模式★ღ★：奥斯曼帝国★ღ★、波斯帝国和印度莫卧儿王朝的人们更喜欢吸食鸦片★ღ★，而在欧洲★ღ★，帕拉塞尔苏斯在1500年左右发明了鸦片酊★ღ★，这是一种将鸦片类生物碱与酒精混合得到的液体混合物★ღ★。在接下来的近200年里★ღ★，这种神奇药水都被奉为圭臬★ღ★。
19世纪之交★ღ★，英格兰★ღ★、法国与德国的社会变革★ღ★、全球贸易★ღ★、科学进步和医学实践格局的转变为破解鸦片之谜创造了完美的条件★ღ★。在通过药理学手段研究鸦片诱导睡眠的原理时★ღ★，弗雷德里希·苏尔蒂纳首次成功分离出鸦片生物碱★ღ★。他将其命名为“摩啡”★ღ★，以希腊梦神摩耳甫斯的名字命名尊龙凯时新版APP尊龙凯时人生需要博★ღ★，★ღ★。后来★ღ★，这一物质的化学名称又被改为“吗啡”★ღ★，以与碱性物质的命名规则保持一致★ღ★。
弗里德里希·拜耳公司的管理层开始研发水杨酸的化学替代品★ღ★。水杨酸是一种从柳树树皮中提取的具有退烧作用的化合物★ღ★，但会产生副作用★ღ★。1897 年★ღ★，费利克斯·霍夫曼完成了首次乙酰水杨酸的合成★ღ★。
工业革命期间★ღ★，全球制药业诞生于两条截然不同的商业创业路径之中★ღ★。直接路径源于药剂师或药房★ღ★，另一条路径是由合成化学驱动的★ღ★。
19世纪50年代中期★ღ★，纺织业蓬勃发展★ღ★，英国★ღ★、比利时★ღ★、德国★ღ★、法国和瑞士在机械化制造和蒸汽机的加持下占据了行业领导地位★ღ★。个人电脑和互联网业务的繁荣初期伴随着“硅谷神话”★ღ★，药物研发行业早期也曾拥有神线世纪中叶工业革命在美国★ღ★、英国★ღ★、德国和瑞士等地逐步推进★ღ★，一批新的企业家开始探索尝试★ღ★，并最终促成了两个全新且关系密切的行业—化学生产和医药制造★ღ★。
在美国★ღ★，医生爱德华·罗宾逊·施贵宝于1858年创立了施贵宝公司★ღ★。他在自己位于布鲁克林的住所里搭建了一个创业实验室★ღ★，一边研究醚的生产★ღ★，一边尝试着他的早期商业理念—实现重要药用化合物的工业化生产★ღ★。1856 年★ღ★，在伦敦东区的联排别墅里★ღ★，年轻的化学家威廉·亨利·柏琴在家中的阁楼上搭起了实验室★ღ★，进行合成化学实验★ღ★。
德国在第二次世界大战前一直主导着全球化学和制药业★ღ★。是什么造就了这种领导地位？最主要的原因是强大的科学基础和对深入研究的持续关注★ღ★。
拜耳公司就是这种成功商业模式的典范★ღ★。1863 年★ღ★，拜耳创始人开始在自家厨房里进行实验★ღ★，试图根据当时已知的技术制造苯胺染料★ღ★。然而★ღ★，第一代煤焦油染料缺乏纺织品所需的特性—色牢度和耐光色牢度★ღ★。
要想解决这些问题★ღ★，就必须深入探索★ღ★，并紧跟科学界的最新研究步伐★ღ★。当时★ღ★，一个巨大的难题是★ღ★，人们对分子（例如苯）的化学结构缺乏了解★ღ★。大家知道苯分子的经验式是 C6H6★ღ★，但是碳—碳键在分子中是如何分布的？
有机化学领域的巨头之一—出生于德国的奥古斯特·凯库勒在他 1865 年发表的有关苯结构的论文中揭开了有机化合物结构的重要秘密★ღ★。基于煤焦油混合物中简单芳香族或脂肪族化合物★ღ★，拜耳公司的应用化学家得以构建（用化学家的话来说是“衍生”）出一系列染料★ღ★。
对19世纪末的化学公司和染料行业来说★ღ★，要想从制造化学品和纺织品染料转向制造人类药物★ღ★，它们需要的是具备医学背景★ღ★、关注化学与生物学间联系的临床科学家★ღ★。两个几乎同时出现的领域—药理学与微生物学★ღ★，恰巧可以提供这种桥梁关系★ღ★。
埃尔利希对医学领域做出了巨大贡献★ღ★。他奠定了免疫学和药理学领域的数个理论基础★ღ★，并领导了开创性的治疗发现研究★ღ★。
1908 年★ღ★，他因“阐述选择性毒性原理并展示化学物质对细胞的选择性清除”而与他人共享了诺贝尔生理学或医学奖★ღ★。作为化学治疗概念的创始人★ღ★，埃尔利希想创造一种化学“神奇子弹”★ღ★，从而在不伤害宿主细胞的情况下★ღ★，特异性地针对并消灭病原体★ღ★，就像精确制导武器一样★ღ★。
埃尔利希看到了苯胺染料（例如亚甲蓝）的潜力尊龙凯时新版APP★ღ★。埃尔利希对这些染料十分熟悉★ღ★，他在组织学领域的研究生工作便涉及相关内容★ღ★。除此之外★ღ★，他的表兄弟卡尔·魏格特还是率先将苯胺染料用于细菌研究的人★ღ★。由于亚甲蓝能够与引起疟疾的疟原虫结合并给这些微生物染色★ღ★，埃尔利希推断这些染料会与寄生虫的特异性受体产生相互作用★ღ★，也许能被开发成一种合适的治疗方法★ღ★。埃尔利希从他长期合作的赫斯特公司拿到了一些染料★ღ★。
由于缺乏合适的动物模型★ღ★，埃尔利希在两名感染了疟疾的柏林莫阿比特监狱囚犯身上进行了测试★ღ★。疟原虫从他们的血液中消失★ღ★，他们康复了★ღ★。这是一项惊人的成就★ღ★。这场在 1891 年完成的小型临床试验成为历史上首次使用合成“候选药物”来靶向人类传染病病原体★ღ★。
终止抗疟疾药物研究后★ღ★，埃尔利希在罗伯特·科赫的指导下进行另一项具有里程碑意义的临床科学研究★ღ★。
科赫是医生★ღ★、细菌学家★ღ★，也是病原体理论的提出者尊龙凯时官方网站★ღ★，★ღ★。科赫希望埃尔利希能够与埃米尔·贝林合作★ღ★，后者正在尝试通过“血清疗法”治疗白喉★ღ★，这也是一项具有开创性的研究★ღ★。当时★ღ★，国际上似乎正在进行一场血清开发竞赛★ღ★，大家正想尽办法从免疫动物中制备能够抵抗致命白喉毒素的血清★ღ★。科赫安排埃尔利希研究标准化制备方法★ღ★。
1894 年★ღ★，他们的免疫血清临床试验取得了成功尊龙凯时★ღ★，★ღ★，赫斯特公司也争取到了在整个欧洲生产并推广“贝林—埃尔利希合成白喉疗法”的商业权利★ღ★。
埃尔利希的理论为现代药物发现和实践打开了大门★ღ★。通过试验数千种化合物在不同剂量下的作用★ღ★，历经一次次尝试与失败★ღ★，埃尔利希偶然得到一两种能够产生预期效果的化合物★ღ★。在发现砷凡纳明之后★ღ★，又经过了几十年★ღ★，科学家们意外地发现了磺胺药物的抗生素特性★ღ★，然后重新发现了青霉素★ღ★。
20 世纪上半叶★ღ★，借助卡特尔协议★ღ★、专利保护以及对研究和制造技术的巨大投资★ღ★，德国化学工业★ღ★，包括拜耳和赫斯特等拥有制药部门的公司★ღ★，一度占据全球商业主导地位★ღ★。
1905—1906 年★ღ★，拜耳与爱克发和巴斯夫一起组成了 Dreibund 卡特尔★ღ★。另外三家德国化学公司（包括赫斯特在内）紧随其后★ღ★，组成了 Dreierverband 卡特尔★ღ★。
卡特尔的行为及其经济活动对世界地缘政治产生了深远的影响★ღ★，但也推动了医药行业的剧变★ღ★，尤其是在美国和英国★ღ★。在第一次世界大战前★ღ★，这两个国家几乎没有进行过药物研究★ღ★。相反★ღ★，公司聘请行业内化学家的目的是依据美国 1906 年出台的监管法规《联邦食品药品法》评估药物纯度★ღ★。
最终★ღ★，战争与盟军在德国卡特尔面前的劣势促成了对合成化学家与合成化学研究的需求★ღ★。由于德国限制甚至完全停止了外科手术设备（占美国供应来源的80%）和药物（如砷凡纳明★ღ★、阿司匹林★ღ★、苯巴比妥和普鲁卡因）的出口★ღ★，第一次世界大战伊始★ღ★，战场上就出现了严重的医疗用品短缺尊龙凯时新版APP★ღ★。新武器的投入和壕沟战的特殊性造成了更加惨重的伤亡★ღ★，医疗紧急情势愈演愈烈★ღ★。
向欧洲战场输送药品★ღ★、消毒剂和麻醉剂刻不容缓★ღ★。英国人使用煤焦油化学技术制造消毒剂★ღ★，他们还发现次氯酸钠能够有效对抗这种致命细菌★ღ★。而德国士兵可以使用拜耳★ღ★、默克和赫斯特生产的镇静与镇痛药物★ღ★，甚至包括强效巴比妥类药物佛罗拿★ღ★、阿司匹林★ღ★、安替比林★ღ★、非那西丁和吡咯酮★ღ★。其他镇静药物还有缬草★ღ★、溴化物盐★ღ★、水合氯醛和三聚乙醛★ღ★。战争后期★ღ★，各方都出现了严重的吗啡和海洛因短缺★ღ★。
各种类型的传染病引起了战争中 50% 的死亡★ღ★：战壕热（由虱子传播的细菌导致）★ღ★、伤寒（由老鼠引起）★ღ★、麻疹★ღ★、流感★ღ★、脑膜炎★ღ★、痢疾以及花柳病（梅毒和淋病）★ღ★。
在战争前★ღ★，砷凡纳明是世界上开具处方最多的药物★ღ★；很快★ღ★，德国赫斯特的工厂就停止了这种药物的生产★ღ★。在英国★ღ★、美国★ღ★、加拿大★ღ★、法国和日本尊龙凯时新版APP★ღ★，化学家顶着巨大压力寻找着砷凡纳明的合成方法★ღ★。这是一场与时间的赛跑尊龙凯时新版APP★ღ★。他们成功了★ღ★。
1915 年6月★ღ★，费城皮肤病研究实验室的杰伊·弗朗克·尚贝格及其同事生产出他们自己的砷凡纳明★ღ★。1917 年★ღ★，在获得联邦贸易委员会的许可并绕过德国专利后★ღ★，他们成了陆军和海军梅毒药物的主要供应商★ღ★。在战争爆发后的几周内★ღ★，伯勒斯·韦尔科姆开始生产英国的砷凡纳明★ღ★。这些战时紧急情况促使政府和工业界通力合作★ღ★，绕过卡特尔贸易壁垒的保护★ღ★，建立更标准化的生产流程★ღ★，并为正在开发中的药物提供临床试验评估监管途径★ღ★。
发现微生物是导致传染病的元凶★ღ★，不仅推动了治疗学的早期突破★ღ★，还让生物学家★ღ★、化学家和制药公司看到了技术创新与征服人类疾病的可能的经济回报★ღ★。
在路易斯·巴斯德证伪自然发生论★ღ★、罗伯特·科赫研究疾病的细菌起源★ღ★、约翰·斯诺进行霍乱的流行病学观察之前尊龙凯时 - 人生就是搏!★ღ★，★ღ★，公众并不认为微生物与疾病之间存在联系★ღ★。主流观点认为★ღ★，“瘴气”以某种方式导致了疾病★ღ★，尸体★ღ★、医院和各种有机物散发的恶臭是疾病的源头（瘴气理论）★ღ★。那时★ღ★，人体的运作方式★ღ★、药物的作用方式以及导致疾病的原因都是完全未知的★ღ★。
直到 1882年★ღ★，科赫确定了细菌与结核病之间的因果关系★ღ★，为医生和染料公司的化学家指引了走出黑暗的方向吃饭时还在她身体里★ღ★。
在随后被称为细菌学黄金时代的年代里★ღ★，人们相继发现了超过 20 种传染病病原体★ღ★，例如霍乱★ღ★、伤寒★ღ★、炭疽和梅毒等★ღ★。
学术研究人员与化学公司之间的独特关系进一步增进了研究热度★ღ★，其中重量级的几家公司于 1925 年联合成立了法本公司★ღ★。德国明斯特大学的病理学家格哈德·多马克从大学请了长假★ღ★，加入了法本公司设立的研究所★ღ★，探索苯胺类药物在细菌学领域的潜力★ღ★。1932 年★ღ★，多马克取得了第一个成果★ღ★：他发现了一种抗菌化合物★ღ★，这种化合物后来被拜耳公司作为皮肤消毒液 Zephirol（西非罗）出售★ღ★。
多马克的第二个项目具有开创性意义★ღ★。通过数年的药物筛选实验★ღ★，多马克发现了一个全新且重要的药物类别—广谱抗生素★ღ★。这类化合物可以有效破坏链球菌★ღ★、葡萄球菌和淋病细菌★ღ★。其中★ღ★，多马克发现的第一个化合物是一种强效红色苯胺染料（sulfamidochrysoidine）★ღ★，它可以治疗人类和其他动物的链球菌感染★ღ★。
然而★ღ★，仍有一个谜团围绕着百浪多息★ღ★：实验室中的细菌学测试其实并未发现百浪多息的任何抗生素特性★ღ★。法国巴斯德研究所的研究人员偶然发现了其中的奥秘★ღ★。百浪多息的活性物质实际上是它的代谢产物★ღ★，即广为人知且结构更加简单的分子★ღ★：磺胺★ღ★。
这个意外发现启发了人们对磺胺类药物的探索★ღ★，并凸显了药动学研究的重要性—药动学已经成了当今小分子药物发现的核心★ღ★。在接下来的几十年里★ღ★，磺胺演变成了药物研发的重要结构骨架★ღ★，衍生出了包括抗生素★ღ★、降压药★ღ★、利尿剂和抗糖尿病药在内的各种新药物★ღ★。
在青霉素之后不久★ღ★，人们从不同种类的链霉菌中发现了链霉素（1943）★ღ★、氯霉素（1947）★ღ★、四环素（1948）和红霉素（1952）等抗生素★ღ★。
青霉素的发现对制药行业★ღ★、医学实践和全球健康产生了不可估量的影响★ღ★。制药公司终于发现了一条新的制药途径★ღ★：挖掘巨大的微生物化合物库★ღ★。
对医学界来说★ღ★，丰富的抗生素来源意味着普通医生也可以使用强大的武器来对抗从最常见到最罕见的细菌感染★ღ★。如今★ღ★，世界卫生组织基本药物标准清单中约有 25% 是用于治疗传染病的小分子药物★ღ★。
从全球人类健康的角度来看★ღ★，自第二次世界大战以来吃饭时还在她身体里★ღ★，青霉素及其他抗生素的出现挽救了无数人的生命★ღ★。
20 世纪 70 年代末至 80 年代★ღ★，生物技术革命推动治疗发现进入了第三阶段★ღ★，基因泰克★ღ★、安进★ღ★、渤健和依默奈克斯等早期公司从成立伊始便建立了顶级研究实验室★ღ★。
分子生物学家率先使用重组 DNA 技术制造生物治疗药物★ღ★，并将可用靶点数量提升了一个数量级★ღ★。到 20 世纪末★ღ★，小分子药物已经可以针对大约 500个分子靶点★ღ★。其中★ღ★，近一半是被称为 G 蛋白偶联受体的膜蛋白★ღ★，其余的是酶★ღ★、离子通道和转运蛋白★ღ★。
现在★ღ★，随着分子生物学工具和新药物模态的出现★ღ★，我们可以有效地靶向可溶性生长因子★ღ★、细胞内信号分子★ღ★、细胞周期蛋白★ღ★、转录因子★ღ★、细胞凋亡调节蛋白以及许多其他类型的蛋白★ღ★，靶点类型得到了极大丰富★ღ★。
创新是生物制药行业的命脉★ღ★。大型制药公司会持续利用资金资源★ღ★、规模优势和运营专长来提高生产力并将新药推向市场★ღ★；生物技术公司将继续创新★ღ★，并借助公开市场★ღ★、风险投资★ღ★、药厂合作伙伴和企业资金的投入★ღ★，开发新的工具与治疗方法★ღ★。来自其他领域的新技术逐渐在生物学和医学领域展现出应用价值★ღ★，医药创新基础也有望随之扩大★ღ★。
新一代技术★ღ★、算法和架构正在学界和产业界扎根并改变创新格局★ღ★。活跃在医疗保健领域的技术专家和风险投资家已经发现了许多由人工智能和生物技术双引擎驱动的药物开发的机会★ღ★。他们已经见证了通过建模和模拟的成功★ღ★、制药数据和临床试验结果的广泛可用性★ღ★、群体规模基因组信息的使用以及精密分子工程技术★ღ★，在价值获取上达到转折点★ღ★。
马尔温·泽格勒及其同事最近在有机化学逆合成方面的工作中★ღ★，展示了人工智能系统如何执行以前其他计算方法无法完成的任务★ღ★。利用已知的化学前体构建可行的合成途径在某些方面类似于医学诊断的任务★ღ★。找到解决方案需要许多步骤和差异化的决策★ღ★。
在化学领域★ღ★，组合学极大地支持着智能机器★ღ★。人工智能不会威胁到训练有素的医生的工作★ღ★，很可能有朝一日训练有素的人工智能系统会取代合成化学家和药物化学家★ღ★。由多个神经网络组成的模块化人工智能★ღ★，结合符号化人工智能逻辑的开发★ღ★，在这个领域将成为强大的技术手段★ღ★。
计算方法在逆合成方面使用基于规则的设计工具★ღ★，机器学习也已经存在有限的应用★ღ★。目前有 3个软件包可用于基于专家规则的逆合成规划★ღ★，它们是 ICSYNTH（DeepMatter 公司）★ღ★、Synthia
（德国默克公司★ღ★，以前的 Chematica）和 ChemPlanner（Wiley 公司）★ღ★。泽格勒及其同事提出的模块化过程利用了 3 个神经网络结合蒙特卡罗树搜索（MCTS）★ღ★，被命名为 3N—MCTS★ღ★。
药物发现涵盖了大量科学方法★ღ★，这些方法来自化学★ღ★、生物物理学★ღ★、量子力学★ღ★、生理学★ღ★、基因组学★ღ★、分子生物学★ღ★、蛋白质组学★ღ★、药理学★ღ★、人工智能和机器学习以及信息论★ღ★。
在某些情况下★ღ★，制药行业团队一直处于探索现代人工智能方法的前沿★ღ★，以增强或迭代推动新化合物探索的化学信息学技术★ღ★。新的生物技术初创公司正在推动人工智能与靶点发现★ღ★、虚拟筛选相结合吃饭时还在她身体里★ღ★，并引入生成式药物设计方法来补充大型制药公司的努力★ღ★。
回望历史★ღ★，从石器时代的罂粟到工业时代的合成染料★ღ★，从战争催生的抗生素到基因编辑的精准疗法吃饭时还在她身体里★ღ★，药物研发的每一次飞跃都伴随着科学认知的突破与技术工具的革新★ღ★。如今★ღ★，站在AI与生物技术交汇的十字路口★ღ★，中国创新药产业正迎来前所未有的机遇★ღ★。本土药企在资本助力★ღ★、政策支持和研发积累下★ღ★，不仅在传统靶点上快速跟进★ღ★，更在ADC★ღ★、双抗★ღ★、细胞基因治疗（CGT）等新兴领域★ღ★，以及国际化合作与授权（License-out）方面展现出强大活力★ღ★。
